คณะแพทยศาสตร์มหาวิทยาลัยสยามเกิดจากกลุ่มแพทย์ที่มีประสบการณ์สูงทั้งด้านการเรียนการสอนในโรงเรียนแพทย์ชั้นนำของประเทศและประสบความสำเร็จอย่างสูงในการประกอบวิชาชีพเวชกรรมท่านเหล่านี้มีประสบการณ์ตรงเกี่ยวกับปัญหาการขาดแคลนแพทย์ทั้งในภาครัฐและภาคเอกชน โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อประเทศไทยเข้าสู่ประชาคมเศรษฐกิจอาเซียนอย่างเต็มรูปแบบในปี พ.ศ.2558 การเคลื่อนย้ายผู้ประกอบวิชาชีพต่างๆโดยเฉพาะผู้ประกอบวิชาชีพเวชกรรมจะสามารถเคลื่อนย้ายได้อย่างไร้พรมแดน รวมถึงจะมีการเข้ามารับบริการทางการแพทย์ในประเทศมากขึ้น รัฐจึงต้องเตรียมความพร้อมโดยเฉพาะจำนวนบุคลากรทางการแพทย์ที่มีความสามารถและเพียงพอที่จะกระจายไปยังภูมิภาคต่างๆของประเทศเพื่อรองรับและตอบสนองการเปลี่ยนแปลงที่จะเกิดขึ้นในเร็ววันนี้ มหาวิทยาลัยสยามในฐานะสถาบันการศึกษาระดับอุดมศึกษาจึงตระหนักถึงการมีส่วนร่วมในการแก้ปัญหาและได้พัฒนาประเทศในด้านการผลิตบุคลากรที่มีคุณภาพสู่สังคมมายาวนานอีกทั้งคณะแพทยศาสตร์มหาวิทยาลัยสยาม ได้รับการสนับสนุนทางด้านการศึกษาจากมูลนิธิคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยสยามอีกด้วย

ปี พ.ศ. 2553 ขอเปิดดำเนินการหลักสูตร

ขอเปิดดำเนินการหลักสูตรแพทยศาสตรบัณฑิตต่อสภามหาวิทยาลัยสยามและ ได้รับความเห็นชอบในการประชุมครั้งที่ 1/2553 เมื่อวันพุธที่ 17 กุมภาพันธ์ 2553 พร้อมทั้งได้แต่งตั้งคณะกรรมการพิจารณาเปิดดำเนินการหลักสูตรแพทยศาสตรบัณฑิตในการประชุมคราวเดียวกัน

ปี พ.ศ. 2556 อนุมัติหลักสูตรแพทยศาสตรบัณฑิต

คณะกรรมการสภามหาวิทยาลัยสยามอนุมัติหลักสูตรแพทยศาสตรบัณฑิต (หลักสูตร ใหม่ พ.ศ.2555)

ปี พ.ศ. 2556 ให้การรับรองหลักสูตรแพทยศาสตรบัณฑิต

คณะกรรมการแพทยสภาในการประชุมครั้งที่ 7/2555 เมื่อวันที่ 12 กรกฎาคม 2556 ให้การรับรองหลักสูตรแพทยศาสตรบัณฑิต (หลักสูตรใหม่ พ.ศ.2555) นับเป็นมหาวิทยาลัยเอกชนแห่งที่ 2 ของประเทศไทยที่ได้รับอนุมัติจากแพทยสภาให้เปิดรับนักศึกษาจำนวน 48 คน ในปีการศึกษา 2556

ปี พ.ศ. 2556 เปิดการศึกษา

จัดการเรียนการสอนภาคการศึกษาที่ 1 ในเดือนสิงหาคม 2556 โดยมีรองศาสตราจารย์ นายแพทย์ชูเกียรติ อัศวาณิชย์เป็นคณบดี ศาสตราจารย์เกียรติคุณนายแพทย์อมร ลีลารัศมี และศาสตราจารย์กิตติคุณ นายแพทย์เฉลิม วราวิทย์ เป็นที่ปรึกษา